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Informações técnicas

Escrito por Alessandra Bernardes | | Publicado: Terça, 14 de Novembro de 2017, 17h52 | Última atualização em Sexta, 02 de Fevereiro de 2018, 14h41

Manifestações clínicas

Por ser uma doença sistêmica, a febre maculosa pode apresentar um curso clínico variável, desde quadros clássicos a formas atípicas sem exantema. O início costuma ser abrupto e os sintomas são inespecíficos de início (febre, em geral alta; cefaleia; mialgia intensa; mal-estar generalizado; náuseas; vômitos).

Na febre maculosa produzida pela Rickettsia rickettsii, entre o segundo e o sexto dia da doença surge o exantema máculo-papular, de evolução centrípeta e predomínio nos membros inferiores, podendo acometer região palmar e plantar em 50 a 80% dos pacientes com esta manifestação.

Embora seja o sinal clínico mais importante, o exantema pode estar ausente, o que pode dificultar e/ou retardar o diagnóstico e o tratamento, determinando uma maior letalidade.

Nos casos graves, o exantema vai se transformando em petequial e, depois, em hemorrágico, constituído principalmente por equimoses ou sufusões.

No paciente não tratado, as equimoses tendem à confluência, podendo evoluir para necrose, principalmente em extremidades.

Nos casos graves, é comum a presença de:

  • Edema de membros inferiores;
  • hepatoesplenomegalia;
  • diarreia e dor abdominal;
  • manifestações renais com azotemia pré-renal caracterizada por oligúria e insuficiência renal aguda;
  • manifestações gastrointestinais como náusea, vômito, dor abdominal e diarreia;
  • manifestações pulmonares, como tosse, edema pulmonar, infiltrado alveolar com pneumonia intersticial e derrame pleural;
  • manifestações neurológicas graves, como déficit neurológico, meningite e/ou meningoencefalite com líquor claro;
  • manifestações hemorrágicas, como petéquias e sangramento muco-cutâneo, digestivo e pulmonar.

Se não tratado, o paciente pode evoluir para um estágio de torpor e confusão mental, com frequentes alterações psicomotoras, chegando ao coma profundo. Icterícia e convulsões podem ocorrer em fase mais avançada da doença. Nesta forma, a letalidade, quando não ocorre o tratamento, pode chegar a 80%.

Na febre maculosa produzida pela Rickettsia sp Mata Atlântica as manifestações clínicas tendem a ser menos graves, apresentando a presença de febre, escara de inoculação (lesão no local onde o carrapato ficou aderido), erupção cutânea e a linfadenopatia, sem letalidade associada até o momento.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico precoce é muito difícil, principalmente durante os primeiros dias de doença.

Para as infecções de FM produzidas pela Rickettsia rickettsii as manifestações clínicas também podem sugerir: leptospirose, dengue, hepatite viral, salmonelose, encefalite, malária, pneumonia por Mycoplasma pneumoniae.

Com o surgimento do exantema, os diagnósticos diferenciais são: meningococcemia, sepse por estafilococos e por gram negativos, viroses exantemáticas (enteroviroses, mononucleose infecciosa, rubéola, sarampo), outras riquetsioses do grupo do tifo, erliquiose, borrelioses (doença de Lyme), febre purpúrica brasileira, farmacodermia, doenças reumatológicas como lupus, entre outras. 

Embora o exantema seja um importante e fundamental achado clínico, sua presença não deve ser considerada a única condição para fortalecer a suspeita diagnóstica.

Na febre maculosa produzida pela Rickettsia sp Mata Atlântica o principal diagnóstico diferencial em pacientes com febre, lesão sugestiva de escara de inoculação e linfadenopatia regional, é a tularemia ulceroglandular. Outro diagnóstico diferencial no qual se apresenta escara e linfadenopatia, porem a febre é infrequente, é o Antraz cutâneo (lesão não dolorosa com edema importante ao redor da escara). Por fim, os principais diagnósticos diferenciais em pacientes sem febre nem linfadenopatias, porém com escara associada a sinais inflamatórios locais, são: ectima, loxoscelismo (lesão dolorosa, bordas irregulares e sem edema associado) e picada de carrapatos de modo geral, destacando-se os carrapatos do gênero Ornithodoros (picada dolorosa; formação de vesículas e necrose). 

Diagnóstico laboratorial

Exames inespecíficos

Hemograma – a anemia e a plaquetopenia são achados comuns e auxiliam na suspeita diagnóstica. Os leucócitos podem apresentar desvio à esquerda.

Enzimas  creatinoquinase (CK), desidrogenase lática (LDH), aminotransferases (ALT/TGP e AST/TGO) e bilirrubinas (BT) estão geralmente aumentadas.

Exames específicos

Métodos imunológicos

Reação de imunofluorescência indireta (RIFI): é o método sorológico mais utilizado para o esclarecimento diagnóstico das riquetsioses, sendo considerado padrão ouro, e o mais disponível na rotina laboratorial.  A RIFI é uma reação de alta sensibilidade e especificidade e que pode ser utilizada para identificar e quantificar imunoglobulinas específicas da classe IgM  e da classe IgG, podendo também ser utilizada para detectar riquétsias em tecidos infectados. Em geral, os anticorpos são detectados a partir do 7o ao 10o dia de doença. Os anticorpos IgM podem apresentar reação cruzada com outras doenças (dengue, leptospirose, entre outras) e, portanto, devem ser analisados com critério. Já os anticorpos do tipo IgG aparecem pouco tempo depois dos IgM e são os mais específicos e indicados para interpretação diagnóstica.

O diagnóstico laboratorial por RIFI é estabelecido pelo aparecimento de anticorpos específicos no soro de pacientes, que com a evolução da doença aumentam em título. Para tanto, é necessário que a 1ª amostra de soro seja coletada nos primeiros dias da doença (fase aguda) e a 2ª amostra de 14 a 21 dias após a coleta da 1ª amostra. A presença de um aumento de 4 vezes nos títulos de anticorpos, observado em amostras pareadas de soro, são os requisitos para confirmação diagnóstica pela sorologia. O processamento das mesmas deve ser preferencialmente, pareado, ou seja, nas mesmas condições e analisadas pelo mesmo operador.

É pertinente lembrar que o resultado deve ser interpretado dentro de um contexto clínico e epidemiológico. Assim, diante de um resultado sorológico reagente pela RIFI, em indivíduo que não apresente quadro clínico sugestivo, não se confirma febre maculosa, pela possibilidade de reação cruzada com outras enfermidades ou com riquétsias não patogênicas do grupo da febre maculosa.

As amostras para sorologia devem ser encaminhadas ao Laboratório de Referência preconizado, acondicionadas em isopor com gelo comum ou gelo seco. Os tubos devem estar devidamente identificados (nome do paciente, tipo de amostra, data da coleta do material). A ficha com informações clínico-epidemiológicas correspondentes ao paciente devem sempre acompanhar a amostra.

Veja aqui exemplos de interpretação de resultados de RIFI para Riquétsias do grupo febre maculosa em duas amostras de soro. 1ª amostra colhida no início dos sintomas e 2ª de 14 a 21 dias após a 1ª coleta

*Para esclarecimento de resultados inconclusivos, a técnica molecular (PCR) deve ser utilizada na primeira amostra.

** Diante da possibilidade de retardo na cinética de anticorpos, eventualmente, o surgimento da soroconversão pode ocorrer mais tardiamente. Assim, diante de um caso clínico-epidemiológico compatível, recomenda-se fortemente, que uma 3a amostra seja coletada, 14 dias após a segunda. Esta recomendação deve ser reforçada, por exemplo, diante de um paciente, cujo tratamento com antibioticoterapia específica foi instituída precocemente. 

Pesquisa direta da Riquétsia

Imunohistoquímica – realizada em amostras de tecidos obtidas em biópsia de lesões de pele de pacientes infectados, em especial os graves, ou em material de necropsia, como fragmentos de pulmão, fígado, baço, coração, músculos e cérebro. A imunohistoquímica em lesões vasculíticas de pele é considerada como o método mais sensível para a confirmação de febre maculosa na face inicial da doença.

Técnicas de biologia molecular – reação em cadeia de polimerase (PCR), realizada em amostras de sangue, coágulos formados após centrifugação do sangue coletado, tecido de biópsia ou necropsia. Apesar de ser um método rápido, não possui um padrão específico, e a sensibilidade e a especificidade diagnóstica podem variar entre os testes. As técnicas de biologia molecular possibilitam melhor e mais adequada caracterização dos dois grupos de riquétsias: o grupo febre maculosa, no qual estão incluídas R. rickettsii, Rickettsia sp Mata Atlântica, R. parkeriR. africae, complexo R. conorii, entre outros; e o grupo do tifo (GT), constituído por R. prowazekii R. typhi.

O volume de sangue necessário é de, no mínimo, 1,0ml, podendo ser encaminhado em tubos contendo EDTA ou o coágulo, levando em consideração, no entanto, o risco de contaminação do material, durante o seu manuseio, para a separação de soro, fato que poderá interferir na amplificação genômica. Os espécimes coletados devem ser acondicionados e transportados em frascos estéreis, sob refrigeração (de 4 a 8ºC), se encaminhados dentro de um período de 24 horas. Caso o período de transporte ultrapasse às 24 horas, as amostras deverão ser encaminhadas, preferencialmente, à temperatura de -70ºC ou em gelo seco, podendo ser aceitas amostras conservadas a -20ºC.

Amostras de pele ou de pulmão, obtidas por biópsia ou necropsia, devem ser acondicionadas em frasco com meio BHI (Brain Hearth Infusion) (infusão cérebro-coração). Em relação aos fragmentos de tecido, mais especificamente, os fragmentos de biópsia de pele, o material deve conter a lesão vasculítica, pois a sua não inclusão poderá determinar um resultado falso negativo.
As amostras clínicas que apresentam maiores vantagens para o diagnóstico da febre maculosa produzida pela Rickettsia sp Mata Atlântica é o soro e a escara (crosta da escara e/ou swab da base da escara).

O transporte para processamento imediato deverá ser em isopor, com gelo comum. Situações em que o encaminhamento não ocorra de imediato (até 24 horas), o material deverá ser armazenado a -70°C ou em nitrogênio líquido.

A eficiência do diagnóstico molecular depende do tipo de espécimes clínicos encaminhados e do seu período de coleta. Amostras de sangue ou de fragmento de biópsia de pele coletadas após o uso de antibioticoterapia por mais de 24 horas, a seleção inadequada da área da lesão da pele ou da secção de fragmento de tecido de necropsia, assim como a disponibilidade apenas de material fixado em formol ou em parafina, podem reduzir a sensibilidade da técnica de PCR. A obtenção das amostras deve ser, preferencialmente, nos primeiros 5 dias de doença e, impreterivelmente, antes do início do tratamento antimicrobiano específico.

Isolamento - a cultura com isolamento da riquetsia é o método diagnóstico ideal. Esse procedimento deve ser realizado sob condições de biossegurança NB3. O isolamento do agente etiológico é feito a partir do sangue (coágulo) ou de fragmentos de tecidos (pele e pulmão obtidos por biópsia) ou de órgãos (pulmão, baço, fígado obtidos por necrópsia), além do próprio carrapato retirado do paciente. As amostras de tecido deverão ser imersas, preferencialmente, em infusão BHI e encaminhadas ao laboratório em baixas temperaturas, em recipiente estéril. Na impossibilidade de BHI, o material poderá ser acondicionado em solução fisiológica estéril. Em relação ao vetor coletado, o mesmo deverá ser acondicionado em frasco com propiletílico e encaminhado ao laboratório de referência para ixodideos.

As amostras para isolamento devem ser conservadas em freezer -70ºC e transportadas em balão de nitrogênio líquido. Os frascos/recipientes devem estar devidamente identificados (nome do paciente, tipo de amostra, data da coleta do material). A ficha com informações clínico-epidemiológicas correspondentes ao paciente devem sempre acompanhar a amostra.

Tratamento
As evidências clínicas, microbiológicas e epidemiológicas estabelecem que a doxiciclina é o antimicrobiano de escolha para terapêutica de todos os casos suspeitos de FM, independentemente da faixa etária e da gravidade da doença. Em geral, quando a terapêutica apropriada é iniciada, a febre tende a desaparecer entre 24 e 72 horas após o início da terapia. A terapêutica é empregada rotineiramente por um período de 7 dias, devendo ser mantida por 3 dias, após o término da febre. A dose de doxiciclina para adultos ou crianças com peso acima de 45kg é de 100mg de 12 em 12 horas, por via oral. Para crianças com peso inferior a 45kg, a dose recomendada é 2,2mg/kg de 12 em 12 horas por via oral. A partir da suspeita de riquetsiose, a terapêutica com antibióticos deve ser iniciada imediatamente, não se devendo esperar a confirmação laboratorial do caso.

Não é recomendada a antibioticoterapia profilática para indivíduos assintomáticos que tenham sido recentemente picados por carrapatos.

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Disponibilização do cloranfenicol 25mg/mL, suspensão oral para o tratamento da febre maculosa brasileira e outras riquetsioses, como medicamento do componente estratégico do Ministério da Saúde

A febre maculosa brasileira (FMB) é uma doença de importância para saúde pública por apresentar elevada letalidade e acometer a população economicamente ativa.

Por ser uma doença pouco conhecida e por não apresentar quadro clínico específico, como sinais patognomônicos, e considerando que os exames laboratoriais não tem resposta imediata, a terapêutica deve ser instituída precocemente diante da suspeita.

Dados do sistema de informação (SINAN) mostram que no período de 2007 a 2013, foram registrados 871 casos da FMB. Destes, 261 pacientes evoluíram para óbito, com uma taxa de letalidade média de 30%. Chama a atenção a região Sudeste do Brasil, onde a taxa de letalidade é de aproximadamente 50% e cerca de 10% dos casos confirmados para o período são crianças menores de 9 anos (SINAN/SVS/MS).

O fármaco cloranfenicol 25mg/mL, suspensão oral, utilizado na terapêutica da FMB, dada à baixa demanda comercial, deixou de ser produzido pelos laboratórios brasileiros. Diante desse cenário, o Ministério da Saúde passa a fazer a aquisição do cloranfenicol 25mg/mL, suspensão oral, por meio de importação e incluiu  FMB, no Componente Estratégico da Assistência Farmacêutica.

O uso do cloranfenicol 25mg/mL suspensão oral é exclusivo para o tratamento de casos suspeitos da FMB e outras riquetsioses conforme esquema terapêutico (Quadro 1). E deve ser utilizado diante dos primeiros sintomas da doença em casos leves e moderados de manejo ambulatorial, principalmente em crianças menores de nove anos.

Quadro 1: Esquema terapêutico recomendado para o tratamento da febre maculosa brasileira e outras riquetsioses com a utilização do fármaco cloranfenicol 25mg/mL, suspensão oral.

Adultos

Cloranfenicol

 

500 mg de 6 em 6 horas, por via oral,  o tempo de tratamento padrão é de 7 dias, mas pode ser optado por uma duração que inclua 3 dias adicionais após o término da febre. 

Crianças

Cloranfenicol

 

50 a 100 mg/kg/dia, de 6 em 6 horas, até a recuperação da consciência e melhora do quadro clínico geral, nunca ultrapassando 2,0 g por dia dependendo das condições do paciente. O tempo de tratamento padrão é de 7 dias, mas pode ser optado por uma duração que inclua 3 dias adicionais após o término da febre.

A distribuição do medicamento será feita às Secretarias Estaduais de Saúde (SES), para que seja disponibilizado à população no tratamento da FMB em áreas endêmicas da doença, e seu uso será condicionado a notificação do caso no SINAN, bem como apresentação de relatórios anuais com os referidos registros. Recomendam-se as SES a avaliação epidemiológica da doença, buscando o uso e distribuição racional do fármaco nas áreas endêmicas do Estado.

 

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